María se publicó finalmente en 1867, y tuvo un éxito inmediato ademas fue traducida a 31 idiomas, tanto en Colombia como en otros países de Latinoamérica. Isaacs se convirtió en una figura muy conocida en su país, y dio comienzo a una dilatada carrera periodística y política. Como periodista, dirigió en 1867 el diario La República, de orientación conservadora moderada, donde publicó artículos de tema político. Militó al principio en el partido conservador, pero después se unió al partido radical y, en 1870, fue nombrado cónsul general en Chile. A su regreso, intervino activamente en la política del Cauca, tanto como editor de periódicos como representando a su departamento en la Cámara de Representantes. Intervino de nuevo en las luchas políticas de 1876, en las que tomó de nuevo las armas. Fue expulsado de la Cámara de Representantes en 1879, a raíz de un incidente en que Isaacs, ante una sublevación conservadora, se proclamó jefe político y militar de Antioquia.
Tras este incidente, se retiró de la política, y publicó, en 1881, el primer canto de un extenso poema que no llegó a concluir, titulado Saulo. Nombrado secretario de la Comisión Científica, exploró el departamento de Magdalena, en el norte de Colombia, hallando importantes yacimientos de carbón, petróleo y hulla. Los últimos años de su vida los pasó retirado en la ciudad de Ibagué (donde había dejado alojada su familia años antes), en el estado de Tolima, proyectando una novela histórica que habría de ser su obra maestra y que jamás llegó a escribir. Murió en Ibagué el 17 de abril de 1895, siendo su última voluntad que su cadáver fuera enterrado en Medellín, la tierra de Córdova a la que había dedicado uno de sus poemas; no obstante, siempre expresó su amor por el Cauca: «¡Sí, mucho amo al Cauca, aunque es tan ingrato con sus propios hijos!»
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